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  • 膠原蛋白的研究進展

    發表日期:2015-11-03

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    膠原蛋白( collagen) 是細胞外基質的主要成分,約占膠原纖維固體物的85%,占動物體內蛋白質總量的25% ~ 30%,它廣泛存在于動物的結締組織( 骨、軟骨、皮膚、腱、韌等) 中,對機體和臟器起著支持、保護、結合,以及形成界隔等作用. 目前,已發現的膠原蛋白有20 多種,它們在動物體內有著不同生理功能,其中,科研人員研究較多較深入的是Ⅰ型膠原蛋白. Ⅰ型膠原蛋白( 以下所述膠原蛋白均指Ⅰ型膠原蛋白) 分子長度約為300 nm,直徑約為115nm,呈棒狀,由3 條多肽鏈構成3 股螺旋結構,即: 2條αⅠ鏈,1條αⅡ鏈,αⅠ鏈和αⅡ鏈只是在氨基酸順序上有微小差異. 膠原蛋白特有的左旋α 鏈相互纏繞構成膠原蛋白的右手復合螺旋結構,在螺旋區段,氨基酸呈現( Gly-X-Y) n 周期性排列. 膠原蛋白中,甘氨酸( Gly) 含量較大,約占30%,脯氨酸( Pro)和羥脯氨酸( Hyp) 共占約25%,而一般動物蛋白質中羥脯氨酸含量極微少. 可以說,羥脯氨酸是膠原蛋白特有的氨基酸,其含量多少與膠原蛋白的穩定性、變性溫度成正性相關. 同時,膠原蛋白具有很強的生物活性及生物功能,能參與細胞的遷移、分化和增殖,使動物的骨、腱、軟骨和皮膚保持一定的機械強度. 此外,膠原蛋白因其弱的抗原性和良好的生物相容性,在燒傷、創傷、眼角膜疾病、美容、矯形、硬組織修復、創面止血等醫藥衛生領域用途廣泛. 目前,國內外關于膠原蛋白的研究極為活躍,本文擬對膠原蛋白的制備、生物學功能及應用進行綜述,以期充分有效利用該生物資源.
    1.膠原蛋白的制備
    目前,對膠原蛋白的提取主要有3 種方法,即酸法、酶法與堿法. 因此,根據提取方法的不同,膠原蛋白也可以分為酸溶性膠原蛋白、酶溶性膠原蛋白以及堿溶性膠原蛋白,這3 種膠原蛋白的結構、理化性質與用途都不同.此外,隨著動物年齡的增長,膠原蛋白中的分子間架橋隨之增多. 對于年齡較小的動物,一般采用中性鹽溶液( 1 mol /L 以下的NaCl 溶液或Na2HPO4溶液) 或者稀酸溶液( pH 值4.5 以下的酸性溶液) 便可以將可溶性膠原蛋白從動物結締組織中提取出來. 稀酸溶液能切斷分子間架橋,較中性鹽溶液的提取能力強,通過酸處理后仍然不能溶解提取的膠原蛋白一般稱為不可溶性膠原蛋白,通常采用酶或者堿處理的方法進行提取.由于受口蹄疫、瘋牛病等的影響,人們對提取制備膠原蛋白的原料,已從常用的豬、牛真皮逐漸開始采用魚鱗、魚皮等原料. 但魚類膠原蛋白中羥脯氨酸含量較低,導致其變性溫度也相對較低,如果溫度稍微提高,膠原蛋白容易變性,不能制成產品.目前,膠原蛋白的研究熱點之一是開發耐熱膠原蛋白,旨在保持原有膠原蛋白特性的基礎之上,提高膠原蛋白的耐熱性,進而達到制備安全、穩定、有效的膠原蛋白制品的目的. 井原等采用酸法對膠原蛋白進行提取,再用蛋白酶除去提取物兩端的抗原性肽鏈,生成“脫端肽膠原”; 之后加入磷酸緩沖液調節至中性,此時,膠原蛋白分子會再次形成納米纖維構造,變性溫度上升10 ℃; 再將膠原蛋白用架橋劑水溶性碳二亞胺( EDC) 處理,實現更多分子間架橋,從而將變性溫度從28 ℃提高到55 ℃,實現了提高變性溫度的目的.
    2 膠原蛋白的生物學功能
    2. 1 細胞功能調節功能
        細胞外基質( extracellular matrix,ECM) 與細胞支架相互作用可將化學和機械信號通過細胞膜上的受體進行轉換,并導致細胞形態、蛋白質和其他細胞功能發生變化. 在ECM 與細胞膜成分之間的相互作用關系中,膠原蛋白能直接與細胞膜受體相互作用,或間接與ECM 中的糖蛋白或糖胺聚糖相互作用,對細胞膜受體施加影響以參與細胞行為的調控.而在生理或病理機制的調控下,膠原蛋白有機地參與細胞遷移和代謝,從而使細胞更準確地發揮其功能.此外,研究發現,采用注射合成膠原結合肽的凝膠,可以在動物體內體外增強成骨作用.通過Ⅰ型膠原蛋白處理后的ADAMTS-1 可提高動物成骨細胞的三維生長. 將可吸收膠原蛋白海綿與人類基本成纖維細胞生長因子重組體結合,可促進鼠坐骨神經的再生.
    2.2 止血、創傷愈合功能
        天然膠原蛋白聚集體是一種很好的止血劑. 研究人員在實驗中發現,出血小板首先黏附于膠原蛋白表面,誘導血小板釋放,大量的血小板聚集最終產生止血栓,膠原蛋白的止血活性依賴于膠原蛋白聚集體的大小和分子的天然結構,變性的膠原( 明膠)白無明顯的誘導止血功能. 膠原蛋白的天然結構尤其是足夠發達的四級結構,是膠原蛋白具有凝聚能力的基礎,而采用膠原蛋白制備的凝血材料,如膠原/殼聚糖復合膜的止血性能比明膠等一般材料要好得多.
    2.3 美容功能
        通常,皮膚中的膠原蛋白以Ⅰ型膠原蛋白為主,隨著人們年齡的增長,分子間架橋日益增多,膠原蛋白纖維亦越緊密,使得皮膚容易老化而變僵硬、松弛. 膠原蛋白與人體組織的親和性很好,有利于自身組織的修復再生. 研究發現,當注射膠原蛋白幾周后,動物體內形成正常的結締組織,使受損老化的皮膚得到填充和修復,從而達到延緩皮膚衰老的目的,而膠原蛋白溶液還有很強的抗輻射作用,且能形成較強的保水層保護皮膚。此外,注射美容膠原蛋白還可以填平皺紋的凹陷,有效地減輕或消除皮膚皺紋及矯正臉型.
    2.4 免疫學性能
        膠原蛋白的免疫原性非常低,當經過一定的酶解處理,將兩端具有抗原性的肽鏈脫去之后,便可以生成具有低抗原性、高活體親和性的“脫端肽膠原”.將膠原蛋白與胎腦神經細胞培養2 d 后植入腦缺血大鼠,2 d 后,該大鼠只產生輕微的免疫反應,6d 后免疫反應消失,在腦缺血大鼠中生長良好,實驗表明,該方法可用作神經系統疾病的細胞移植治療.
    3 膠原蛋白的應用
    3.1 美容上的應用
        美容膠原蛋白是一種新型抗衰老美容材料. 早在上世紀70 年代初美國醫學科研機構就率先推出注射用牛膠原蛋白,用于祛除皺紋及修復疤痕. 日本科研人員研究開發的注射用“脫端肽膠原”,以高活體親和性、低抗原性,廣泛用于整形美容領域. 目前,將鯊魚膠原蛋白、羅非魚魚皮膠原蛋白等進行特定的處理,制備成的美容保濕面膜產品受到消費者的青睞.
    3.2 用作止血材料
        研究發現,將膠原蛋白制成海綿狀,除了具有良好的組織相容性以外,其海綿狀結構還具有良好的滲水和吸水能力,將其用于局部止血應用時可起到很好的止血作用. 同時,膠原蛋白對創面有良好的黏附性,一般情況下只需較短時間的壓迫就可達到滿意的止血效果,且使用十分方便.與其他止血材料單純的止血作用相比,膠原蛋白在促進創傷組織再生和功能恢復方面也具有獨特的效果,其對于創傷局部止血以后的愈合與恢復十分有利. 目前,膠原蛋白海綿常用于口腔醫學中,患者在拔牙時,將膠原蛋白海綿置入牙槽后,能迅速被血液所溶解,并與牙槽窩緊密粘連在一起,從而達到快速止血效果. 此外,在普外醫學中,手術創傷會引起不同程度的出血和滲血,而膠原蛋白類止血敷料則是常規止血材料的有益補充.
    3.3 組織工程方面的應用
        膠原蛋白廣布于人體各組織中,系各組織中的重要成分并構成組織的ECM,其性質是一種天然的組織支架材料. 目前,科研人員已利用膠原蛋白制成各種各樣的組織工程支架,如皮膚、骨組織、氣管和血管支架等. 研究表明,純膠原蛋白組織工程支架具有生物相容性好,能促進細胞黏附、增殖等優點,但膠原蛋白存在力學性能差,無法承重,難以支撐組織重建等不足. 因此,目前多采用復合的方式對其進行改善與提高。此外,將膠原蛋白在一定的酸堿處理下,進行冷凍干燥使其形成多孔疏松狀,與羥基磷灰石等復合培養成骨細胞,可促進硬組織再建。
    3. 4 在給藥系統上的應用
         目前,以膠原蛋白為主要成分的給藥系統應用非常廣泛,人們可以把膠原蛋白水溶液塑造成各種形式的給藥系統,如眼科方面的膠原蛋白保護物、燒傷或創傷使用的膠原海綿、蛋白質傳輸的微粒、膠原蛋白的凝膠形式、透過皮膚給藥的調控材料以及基因傳輸的納米微粒等. 膠原蛋白膜與藥物通過氫鍵、共價鍵等方式結合制得藥物緩釋材料. 研究發現,膠原蛋白膜具有良好的機械性能、生物相容性和穩定的理化性質,耐有機溶劑,適用于人工器官培養載體、醫藥敷料以及作為動物細胞培養中的細胞載體。 膠原蛋白在體內的生理條件下是不可溶解的,可以保證蛋白質藥物的持續釋放。此外,膠原蛋白水凝膠具有良好的生物降解性,毒性低,且對溫度、酸堿等刺激較敏感,可廣泛用于藥物的控釋系統,而膠原蛋白與聚羥基丁酸甲基丙烯酸酯( PHEMA) 聚合制得的水凝膠可用于傳輸抗癌藥物氟尿嘧啶,進行皮下注射時,無不良反應發生,表現出較好的穩定性,具有修復皮膚組織缺損的潛力
    4 展望
        我國是畜牧業和水產業大國,因加工生產中原材料利用率很低,每年都產生巨量的廢棄物,而這些物質中含有大量的膠原蛋白. 近年來,對魚皮、魚鱗等水產品來源的膠原蛋白的研究成為熱點,這也是膠原蛋白應用發展的新趨勢[7]. 但從水產品中提取獲得的膠原蛋白具有變性溫度低、不夠穩定的缺點,限制了其在相關領域的應用. 隨著研究的深入,科研人員相繼找到了一些方法,如增加分子中架橋鍵的數量來改善其變性溫度,此外,膠原蛋白的生物功能正在逐漸被人們認識. 相信隨著科學技術的不斷發展,膠原蛋白的提取工藝必將不斷優化,膠原蛋白的生物功能將進一步被開發,特別是在美容、生物醫藥等領域,膠原蛋白作為抗皺成分、止血劑、藥物緩釋劑、組織細胞工程培養載體等,將會有更加廣闊的應用前景.

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